Gdański badacz i jego fascynująca opowieść o... białkach

Polskim Noblem nazywana jest Nagroda Fundacji na rzecz Nauki Polskiej, a jej laureatem został prof. dr hab. Krzysztof Liberek. Wraz ze swoim zespołem przez kilka lat badał działanie właśnie białek opiekuńczych, których właściwości mogą potencjalnie okazać się bardzo ważne dla leczenia osób chorych na alzheimera czy też parkinsona. To choroby neurodegeneracyjne, związane z procesem agregacji białek. Co to takiego agregacja i jak białka opiekuńcze mogą nam pomóc w jej zwalczaniu? Czy wyniki badań zespołu profesora stanowią przełom w nauce? M.in. o tym rozmawiamy z laureatem Polskiego Nobla.

Czym są białka opiekuńcze, które były w centrum pana badań?

Zanim zacznę o tym mówić, to chyba muszę powiedzieć, że białka, które są we wszystkich komórkach organizmów żywych, charakteryzują się pewnym ograniczonym stopniem stabilności i potrzebują specjalnej grupy białek do tego, żeby dobrze funkcjonować. Ta specjalna grupa białek to białka opiekuńcze. Pełnią one szereg różnych ról, jedną z istotnych jest udział w zwijaniu białek po ich syntezie. Białka są syntetyzowane w komórkach na rybosomach w postaci liniowego łańcucha składającego się z wielu aminokwasów. Żeby mogły funkcjonować, muszą przyjąć strukturę natywną, czyli wszystkie te aminokwasy muszą się ustawić precyzyjnie względem siebie w przestrzeni. I do tego białka potrzebują białek opiekuńczych, które wspomagają ten proces ustawiania.

Czyli nasze białka potrzebują, żeby spełniać swoją funkcję, odpowiedniej struktury, i białka opiekuńcze w tym pomagają.
Tak, to jest jedna z ich istotnych funkcji. Ale białka opiekuńcze pełnią też inne role. Kiedy w komórce dochodzi do niepożądanej agregacji białek, one jej przeciwdziałają. Podam może przykład, którym się często posługuję: Mamy jajko. Jak zbijemy skorupkę, to białko tego jajka jest absolutnie przejrzyste, prawda? Jeżeli je ugotujemy, białko staje się całkowicie białe i twarde. To, co tam zaszło, to tak naprawdę proces utraty właściwej struktury przez białka nazywany denaturacją. Zdenaturowane białka oddziałują z innymi zdenaturowanymi białkami i sklejają się w twory nazywane agregatami białek. Tutaj zachodzi to w dość brutalnych warunkach 100 stopni, ale podobne procesy dzieją się w komórkach. Jeżeli warunki będą odchodziły od warunków fizjologicznych, na przykład trochę się podniesie temperatura, to jakiś procent białek utraci poprawną strukturę i w następstwie tego ulegnie właśnie agregacji. To nie jest duży procent, to jest od 3 do 5 procent białek komórkowych. Białka opiekuńcze potrafią natomiast odzyskać z tych agregatów białkowych natywne białka.

I - jeśli dobrze rozumiem - to ten proces agregacji też jest niebezpieczny?

Jest bardzo niepożądany dla komórki, no bo one tracą swoje białka. W tych agregatach białka są już nieaktywne. To są takie „śmieci” w komórce. Komórka się chce ich pozbyć i ma dwie możliwości. Pierwsza to degradacja tych białek do wolnych aminokwasów, a druga - i tym ja się właśnie zajmowałem - to jest odzyskanie natywnych białek z tych agregatów białkowych. Nagrodę Fundacji na rzecz Nauki Polskiej dostałem za udział w opisaniu molekularnych podstaw tego procesu.

Czym konkretnie zajmował się więc pański zespół badawczy? Wykazaliście, że białka opiekuńcze potrafią pozyskać białka z agregatów?

To było w pewnym sensie wiadome, natomiast nasze prace dotyczyły molekularnego mechanizmu tego procesu. W tym procesie bierze udział kilka różnych białek opiekuńczych, tworząc swoistego rodzaju maszynę molekularną. My wskazaliśmy, które białka opiekuńcze działają jako pierwsze, a które jako drugie. Pokazaliśmy również funkcje poszczególnych białek tworzących tę maszynę molekularną. Nasze prace dotyczyły więc samego mechanizmu tego procesu, a nie faktu, że on zachodzi, bo to już wcześniej było wiadome.

A jak wyglądał proces tego badania, obserwowania tych procesów odzyskiwania białek?

Izolujemy metodami chromatograficznymi interesujące nas aktywne białka opiekuńcze z komórek i odtwarzamy proces odzyskiwania białek z agregatów, które utworzyliśmy w probówce.

Do tworzenia agregatów używamy białek, których aktywność bardzo łatwo można mierzyć. Naszym ulubionym białkiem tworzącym agregaty jest białko zielonej fluorescencji. To białko, które fluoryzuje na zielono, kiedy jest aktywne, natomiast traci tę zdolność, gdy ulega denaturacji i agregacji. Monitorowanie emisji światła zielonego pozwoliło nam więc wnioskować o efektywności odzyskiwania aktywnego białka zielonej fluorescencji z agregatów. Mając takie narzędzie, mogliśmy analizować funkcje poszczególnych białek opiekuńczych w procesie odzyskiwania białek z agregatów.

Co bardzo istotne - agregaty białek są podobno obecne przy chorobach neurodegeneracyjnych. Jaki wpływ będzie miało zrozumienie tego procesu na leczenie np. alzheimera?

Rzeczywiście, choroby neurodegeneracyjne są związane z agregacją specyficznych białek w komórkach nerwowych. To jest proces trochę podobny do tego, który my badamy. Tylko on zachodzi spontanicznie, z reguły nie wiadomo, dlaczego tak się dzieje. Są pewne nadzieje, że gdyby udało się wpłynąć w jakiś sposób na białka opiekuńcze, które są w komórkach, i w jakiś sposób modulować ich aktywność, to wtedy można byłoby ten proces agregacji zahamować.

Czy wiemy, na czym polega to powiązanie pomiędzy chorobami neurodegeneracyjnymi i agregacjami?

Tego właśnie do końca nie wiadomo. Według mnie, a nie jestem lekarzem, więc tutaj nie chcę się za autorytatywnie wypowiadać, te agregaty to już jest efekt końcowy choroby, a nie jej przyczyna. Natomiast według mnie, żeby potencjalnie leczyć wykorzystując modulacje aktywności białek opiekuńczych, to musielibyśmy to robić na bardzo wczesnych etapach choroby, kiedy proces agregacji białek dopiero się zaczyna.

I to by było trudne, bo ja rozumiem, że teraz się tę chorobę diagnozuje w momencie, kiedy występują otępienie czy jakieś poważne problemy neurologiczne. Wtedy te procesy agregacji są bardzo zaawansowane i to trochę przypomina tę sytuację, kiedy białko kurze już jest ugotowane. Białka opiekuńcze na tym etapie już nic nie mogą zrobić.

A nie widzi pan możliwości, by diagnozować za pomocą tych białek opiekuńczych?

Według mnie na razie nie potrafimy jeszcze tego robić, tak mi się przynajmniej wydaje. Wracając do tych chorób neurodegeneracyjnych, to my w probówce potrafimy przy użyciu ludzkich białek opiekuńczych doprowadzić do częściowego rozpuszczenia agregatów białkowych zbudowanych z białek tworzących agregaty w chorobach neurodegeneracyjnych. Ale to nie znaczy, że to by działało w mózgu osób chorych. To jest zupełnie inna historia. Natomiast to pokazuje potencjał.

Jakich jeszcze chorób to dotyczy oprócz alzheimera?

To są choroba Alzheimera, Parkinsona, choroby prionowe, czy też choroba Huntingtona. One wszystkie są związane z agregacją białek. W każdej chorobie to jest inne białko.

Czyli, jeśli chcielibyśmy lepiej zrozumieć każdą z tych chorób, to musielibyśmy zrozumieć lepiej i te wszystkie białka?
Tak. Trwają intensywne prace w tym kierunku. Na świecie pracuje nad tym cały szereg laboratoriów, które zastanawiają się, które białka opiekuńcze oddziałują na przykład z zagregowaną alfa-synukleiną, białkiem tworzącym agregaty w chorobie Parkinsona. Najczęściej są to jednak prace przeprowadzane in vitro, czyli w probówkach.